Các sự kiện trong The Last of Us Part 2 diễn ra vào thời điểm 25 năm sau khi bệnh dịch bùng phát. Vào lúc này, Ellie đã là một cô bé 19 tuổi hoàn toàn trưởng thành, đang sinh sống một mình tại cộng đồng người sống sót ở Jackson, điểm kết thúc của The Last of Us. Đây là nơi Ellie thiết lập được những mối quan hệ gắn bó với người xung quanh, và cô trải qua những ngày vui tươi, yên ả ở đó.

Tuy nhiên, cộng đồng nhỏ thanh bình đó gặp phải một biến cố lớn, và Ellie quyết định rời đi để tìm kiếm công lý và báo thù. Cuộc hành trình của Ellie sẽ đưa cô bé đến với nhiều khu vực khác nhau “chưa từng được khai thác trong phiên bản trước”, từ các đỉnh núi tuyết phủ của Jackson đến vùng tây bắc xanh tươi.

Là một yếu tố gameplay hết sức quan trọng trong phần 1, cơ chế lắp ráp vẫn sẽ là một trọng tâm rất lút so với phiên bản trước, nhưng với mỗi tính năng mà các vật phẩm đó đem lại, bạn sẽ phải lựa chọn cho mình một chiến lược cụ thể trong việc chế tạo khi đang ở các tình huống khác nhau.